안녕하세요. 보건의료에 대한 글을 올려드리는 여왕의심복입니다.

현재 가장 먼저 접종이 진행 중인 Pfizer - BioNTech의 COVID-19 백신에 대한 미국 FDA 브리핑이 문서로 발표되었습니다.

화이자의 백신이 가장 먼저 사용되는 백신이고, 최초로 3상임상시험 데이터가 자세히 공개된 백신이니만큼 백신의 효과와 안전성을 알려드리기에 이만한 정보가 없다고 생각합니다. 이에 대해서 자세히 설명드리려고 합니다.

원문은 www.fda.gov/media/144245/download 에 공개되어 있습니다.

개인적으로 이 정도면 믿고 접종할 수 있겠다는 생각이 들 정도로 매우 인상적인 결과입니다.

1. 미국에서 긴급사용승인을 받기 위해 필요한 정보
(1) 내용
- 긴급사용승인(EUA)을 받기 위해 FDA는 다음과 같은 자료를 요구합니다. 1) 효과성에 대한 증명: 잘 설계된 임상시험에서 최소한 50% 이상의 효능을 보일것, 신뢰구간은 하한은 30% 일것 2) 안전성에 대한 검토: 1상, 2상 시험과 3상시험에서 접종완료 후 최소 한달이상의 관찰기간을 가지고, 경증/중증부작용에 대한 추적관찰을 시행하고, 이 추적관찰은 다양한 연령에서 충분한 숫자로 이루어질 것, 3) 충분한 3상 시험 관찰기간: 3상 관찰기간은 완전한 접종 후 최소 2달이상 시행되어, 면역과 관계된 부작용과 효능 측정을 위한 시간을 확보할 것
(2) 해설
- 미국 FDA는 긴급 승인을 위해 효과성, 안전성, 최소한의 추적기간을 제시하고 있습니다. Pfizer의 백신은 이 조건을 모두 만족합니다. 그리고 이 기준은 백신의 효과와 안전성을 보이기에 충분한 조건이라고 생각합니다.

2. 임상시험의 지속적인 유지
(1) 내용
- 미국의 제약사들은 임상 3상 시험의 대상자에게 임상시험의 맹검을 풀기를 요청하고 있습니다. (임상 3상 시험대상자는 자신이 진짜 백신을 맞았는지, 가짜백신을 맞았는지 모릅니다.) 그러나 FDA는 장기부작용에 대한 관찰과 3상시험 추적관찰이 깨지는 것을 우려해 이를 불허합니다.
(2) 해설
- 만약 알려지지 않은 장기 부작용이 있다고 해도 3상 시험에서 위약백신을 맞은 대상자가 자신이 위약인 것을 확인하고 백신 접종을 해버리면 장기 부작용에 대한 관찰이 불가능해집니다. 따라서 이러한 조치가 이루어진것으로 보입니다.

3. 12월 10일 VRBPAC 위원회의 안건
(1) 내용
- 미국의 백신 및 이와관련된 생물학적 제제 자문 위원회(VRBPAC)는 화이자의 백신이 1) 16세 이상의 대상자에게 COVID-19를 예방하는 효과가 충분한지 2) 백신이 가지고 오는 편익이 가능한 위험 보다 매우 큰지에 대해서 논의합니다.
(2) 해설
- 내일 VRBPAC 회의를 통해 긴급승인 여부가 결정될 것으로 보입니다.

4. 백신의 보관조건
(1) 내용
- 화이자 백신은 영하 80도에서 60도 사이로 얼린채로 5회분 단위로 공급되며, 이를 식염수에 희석해서 접종합니다. 희석 후에는 영상 2도에서 25도 사이에서 보관해야하며, 6시간 이내 접종해야합니다.
- 백신은 21일 간격으로 2회 접종해야합니다.
(2) 해설
- 기존에 알려진 조건보다 많이 완화된 조건입니다. 보관은 기존과 같이 어려워 보이지만, 접종시에는 희석후 실온에서 6시간정도 보관이 가능하기 때문에 냉동보관장비만 잘 설치되어있다면 접종에 어려움이 없어보입니다.

5. 접종대상
(1) 내용
- 화이자 백신은 16세 이상이 접종대상입니다.
(2) 해설
- 이는 16세 미만에 대한 효과, 안전성 데이터가 부족하기 때문이고, 제가 몇번 말씀드렸듯이 소아 청소년이 접종 우선순위에서 떨어져야하는 이유입니다.

6. 임상시험 설계
(1) 내용
- 임상시험 1, 2, 3상은 프토토콜에 따라 이루어졌으며, 3상 시험은 미국. 아르헨티나, 브라질, 독일, 남아프리카, 터키에서 수행되었습니다.
- 3상 시험은 투약군 21,823명, 대조군 21,828명으로 설계되어있습니다.
- 안전성 평가는 2년까지 수행되며, 경증부작용, 중증부작용, 사망 등이 1개월, 6개월, 2년 시점에서 평가됩니다.
(2) 해설
- 백신 및 약물의 임상시험 설계를 그대로 따라가고 있으며, 임상시험이 2년 뒤 끝날 경우 대부분의 안전성에 대한 평가가 끝날 것입니다.
- 또한 FDA는 문서 곳곳에서 충분한 안전성 및 유효성 평가를 위한 관찰 기간 확보에 주력하고 있습니다.

7. 임상시험 대상자
(1) 내용
- 3상 임상시험 대상자는 1) 75세 이상이 4.3%정도 포함되어있고, 2) 아시아 인종도 4.4% 포함되어 있습니다. 3) 동반 상병이 있는 사람이 전체의 46.3%입니다.
- 기저질환의 유무는 찰슨 동반상병 지수(CCI라고 흔히 불리는)에 사용되는 질환이 하나라도 있는 사람을 의미하며, 상당수의 중증 동반상병이 포함되어있습니다.
- BMI 30이상의 비만자도 34.6% 포함되어 있습니다.
(2) 해설
- 고연령층, 기저질환, 다인종에 대한 고려가 어느정도 포함되어 있습니다. 하지만 통계적 유의성을 확보하기 위한 충분한 수로 보긴 애매합니다. 결국 세부분석은 잘게잘게 나누기 때문에 모든 그룹이 만족할만큼의 수를 확보하기는 어렵기 때문입니다. 이럴 때는 경향성을 봐야합니다.

8. 효과 평가
(1) 내용
- 전체 인구집단에서 95%의 효능, 55세 이상 집단에서도 93.7%의 효능을 보입니다. (백신 접종군의 COVID-19 발생률이 비접종군의 발생률보다 95%낮다고 이해하시면 쉽습니다.)
- 연령, 인종, 성별, 비만 등에서 큰 차이없는 효능을 보입니다.
- 아시아 인종의 효능이 74.4%로 낮아보이지만, 아시안 대상자중 투약군 1명, 위약군 4명의 COVID-19 발생률로 평가한 자료로 신뢰구간이 넓습니다. 따라서 전체적인 경향으로 큰 차이가 없다고 보셔야합니다.
- 동반질환의 뮤우도 큰 영향을 주지 않지만, 암과 같이 면역에 영향을 줄 수 있는 질환을 가진사람은 효능이 조금 떨어지는 경향(75.7%)을 보입니다.
(2) 해설
- 효능에 있어서는 A+를 줘도 모자라지 않습니다. 이 정도로 뛰어난 효과를 가지리리라고는 저도 생각지도 못했습니다.

9. 접종 후 시간별 감염률

(1) 내용
- 이번 보고서의 가장 핵심 그림입니다. 빨간선은 위약군, 파란선은 백신 접종군입니다.
- 위약군은 접종이후에도 누적 발생률이 쭈욱 올라가는데 비해, 투약군은 1회 접종 14일 후부터 거의 발생이 없습니다. 즉 1회 접종 2주 후면 백신이 잘 작동함을 보여줍니다.
(2) 해설
- 이번 COVID-19 백신 접종이 시작되면 백신 접종 후 2주가 지나면 사회적 거리두기나 마스크 쓰기로 부터 자유로워 질 수 있음을 의미합니다.
- 물론 조금의 안전기간은 더 필요하겠습니다.

10. 안전성
(1) 내용
- 가장 주의깊게 살펴봐야할 부분입니다.
- 백신의 부작용은 단기 부작용, 장기 부작용으로 구분할 수 있고, 단기 부작용은 다시 국소적 부작용, 전신적 부작용으로 나눌 수 있습니다.
- 또 부작용의 치명적인정도에 따라 경증부작용과 중증부작용으로 나뉩니다.
(가) 국소 부작용
- 국소 부작용은 흔히 발생하는 부작용으로 주사부위 통증, 발적(빨개짐), 부종 등입니다.
- 백신 접종군은 통증, 발적, 부종 등의 경증 부작용이 27%정도에서 나타나있습니다. 이는 위약군 12.5%보다 높은 수준입니다.
- 발열, 피로감, 두퉁, 오한, 근육통, 관절통 등이 백신 군에서 높게 나타납니다.
(나) 중증부작용
- 시험기간 중 총 43,448명 중 백신군 2명, 위약군에서 4명의 사망자가 확인되었습니다. 백신군 2명은 심장관련 사망원인이 확인되었고, 위약군 2명은 심근경색, 출혈성 뇌졸중으로 사인이 확인되었습니다. 나머지 2명의 사인은 미확인입니다.
- 백신 접종이 단기 사망과 관련된 근거는 없습니다. 하지만 미국의 자료에서도 백신 접종 후 백신과 관계없는 사망이 2달이내 2만명중 2건이 발생함을 확인할 수 있습니다.
- 통계적으로 유의한 중증 부작용은 확인이 불가능합니다. 이는 4만명 단위 수준에서는 평가가 어려울 정도로 중증 부작용의 빈도가 낮다는 것을 의미합니다만, FDA에서는 숫자적으로 높은 치명적이지 않은 중증부작용도 공개했습니다. 맹장염, 심근경색, 뇌혈관질환은 백신군에서 몇건 단위로 많았고, 심방세동, 폐렴, 실신 등은 위약군에서 높았습니다.
- 즉 중증부작용은 각각 2만명 수준의 연구에서는 나타나지 않을 정도로 문제가 없었다는 뜻입니다.

(2) 해설
- 화이자 백신은 접종부위 통증, 부종과 발열, 피로감, 근육통이 있을 수 있습니다. 이는 면역반응을 활용하는 백신의 기전상 어쩔수 없는 부분입니다.
- 중증 부작용은 2만명을 2달간 관찰하였을 때 의미있게 발생했다고 보기 어렵습니다.

11. 요약
FDA가 워낙 정리를 잘해두어서 거의 그대로 인용합니다.
(1) 알려진 이득
- 2회 접종 최소 7일 이후부터 COVID-19 발생 위험 감소
- 1회접종과 2회접종 사이에 COVID-19 발생 위험 감소
- 1회접종 이후에 중증 COVID-19 발생 위험 감소
- 이 효과는 다양한 인종, 연령, 동반상병을 가진 집단에서 유효함
(2) 아직은 확인되지 않은 이득 또는 추가확인이 필요함
- 백신의 보호기간
- 중증 COVID-19 발생 위험이 높은 집단에 대한 효과 (노인, 면역저하자 등)
- 과게에 COVID-19에 걸렸던 사람에 대한 효과
- 소아에 대한 효과
- 앞으로의 COVID-19 판데믹에 대한 영향
- 무증상 감염에 대한 효과
- COVID-19 감염의 장기적 영향 대한 효과
- 사망 방지에 대한 효과
(3) 알려진 위험
- 접종 후에 국소적인 부작용: 주사부위 통증, 붉어짐, 부종
- 치명적이지 않은 단기 부작용: 피로감, 근육통
- 매우 드물지만 임파선염, 부정맥이 2만명중 1건씩 발생함
- 그럼에도 불구하고 특별한 안전성 문제는 확인되지 않음
(4) 확인이 필요한 위험
- 특정 집단에 대한 안전성: 16세 미만 아동청소년, 임산부, 면역저하자에 대한 안전성
- 매우 드물거나 장기 관찰이 필요한 부작용: 인과관계의 확인이 어려운 매우 드문 부작용에 대한 평가가 필요함
- 백신으로 심해지는 질환: 가능성이 극히 낮으나 이에 대한 관찰이 필요함

12. 총평
- 매우 인상적인 결과이고, 미국 FDA가 백신의 효과와 안전성 평가를 위해 얼마나 고심하고 있는지 볼 수 있는 자료입니다.
- 저는 이 정도 결과라면 저와 제 가족이 백신을 맞는데 아무 문제가 없을 것이라고 판단합니다.